Ini Obat Kanker Masa Depan

Tim peneliti di Medical University of South Carolina (MUSC), Amerika Serikat telah menemukan mekanisme baru untuk kelas obat anti-kanker yang dikenal sebagai inhibitor E1.

Temuan mereka, yang diterbitkan di Nature Communications, yang kemudian dilansir oleh sistus sciencedaily.com (15/2/2019),, mengungkapkan situs pengikatan baru yang akan mempromosikan desain obat penghambat E1 yang lebih efisien.

Tim ini dipimpin oleh Shaun Olsen, Ph.D., asisten profesor Biologi dan Biologi Molekuler di MUSC dan anggota Program Terapi Kanker Perkembangan di Hollings Cancer Centre.Olsen dan timnya menggunakan struktur protein 3D ini untuk memodelkan interaksi dengan molekul lain, termasuk obat baru yang potensial.

Dalam artikel tersebut, Olsen dan timnya melaporkan bahwa mereka telah menemukan situs baru pada protein, SUMO E1, yang merupakan target untuk penghambat E1. Situs pengikatan baru terletak di pusat protein dan sebelumnya dianggap tidak terjangkau.

Tim Olsen menemukan konformasi alternatif protein yang mengekspos situs dan memungkinkan inhibitor baru (COH000; Sumo Biosciences, Inc., Pasadena, CA) untuk mengikat.

“Kami mengidentifikasi situs obat yang dapat ditelusuri pada enzim ini yang sebelumnya tidak diketahui,” kata Olsen.

“Situs pengikat inhibitor baru benar-benar tidak dapat diakses di semua struktur sebelumnya, yang sangat luar biasa. Struktur E1 telah dipecahkan sebelumnya, dan situs ini tersembunyi di semuanya.”

Inhibitor E1 menargetkan ubiquitin proteasome system (UPS). UPS adalah pusat kendali kualitas protein. Sistem ini bertanggung jawab untuk memastikan protein sebagai ‘up-to-code‘ dan mampu melakukan pekerjaan mereka. UPS juga membantu menjaga protein sehat di dalam sel. Namun, jika gagal berfungsi, penyakit seperti kanker dapat terjadi.

Ada banyak obat, baik di pasar maupun dalam uji klinis, yang menargetkan berbagai bagian UPS. Inhibitor proteinase, misalnya, umumnya digunakan untuk mengobati multiple myeloma, sejenis penyakit kanker

Berdasarkan studi praklinis, inhibitor E1 menunjukkan potensi sebagai agen antitumor, tetapi ada hambatan untuk membawanya ke terapi. “Ketika Anda mengembangkan obat, Anda ingin itu menjadi sangat spesifik untuk protein yang Anda minati tanpa reaktivitas silang dengan target atau protein lain,” jelas Olsen.

COH000 awalnya ditemukan oleh kolaborator Olsen di City of Hope, yang menyaring lebih dari 300.000 senyawa untuk inhibitor E1. COH000 dipilih untuk penelitian ini karena kekhususannya untuk menghambat enzim SUMO, tetapi bagaimana inhibitor bekerja dan di mana ia berikatan dengan enzim itu sama sekali tidak diketahui.

Berkat struktur 3D resolusi tinggi dan mekanisme aksi COH000 yang baru, Olsen dan timnya telah menemukan cara baru untuk mengatasi hambatan ini. Penemuan situs pengikatan baru “membuka pintu” untuk merancang inhibitor spesifik untuk enzim terkait lainnya juga.

“Inhibitor ini berbeda dari inhibitor sebelumnya,” jelas Zongyang Lv, Ph.D., rekan Olsen. “Saku tempat inhibitor mengikat memberikan informasi yang berguna untuk penyempurnaan obat ini, atau pengembangan inhibitor serupa.”

Untuk mengatasi struktur protein, lab Olsen menggunakan teknik yang kuat yang disebut kristalografi sinar-X. Teknik ini membutuhkan sumber energi tinggi yang menghasilkan sinar-X yang intens yang mengenai protein yang dikristalisasi dan menciptakan pola difraksi berbeda yang digunakan untuk menentukan struktur 3D protein.

Bagian terpenting (dan seringkali paling sulit) dari proses ini adalah mendapatkan kristal protein yang sesuai.

“Kristal itu unik,” jelas Lv. “Itu adalah pengulangan yang teratur dari suatu zat tunggal dengan kemampuan untuk menghasilkan pola difraksi yang memungkinkan kita menghitung kerapatan elektron.”

Hasilnya adalah model 3D yang memungkinkan mereka untuk memvisualisasikan interaksi senyawa obat potensial dengan protein target.

“Kami mempelajari rahasia alam, bagaimana molekul-molekul ini berfungsi, dan kami melakukannya dengan cara yang benar-benar bisa kita lihat dengan mata kita,” kata Olsen. “Dengan memahami hal-hal pada tingkat molekuler, kita dapat menggunakannya untuk kebaikan yang lebih besar.”

Langkah selanjutnya adalah menggunakan informasi dari struktur 3D untuk merancang inhibitor yang lebih spesifik dan efisien dengan sifat antitumor yang kuat.